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近日，北京理工大學化學與化工學院梁建華教授課題組在靶向sEH的抗炎天然藥物開發(fā)領域取得重要進展，相關成果發(fā)表在藥物化學國際頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry 。可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）是一個很有前途的炎癥治療靶點，但天然產(chǎn)物骨架在這方面并未得到應有的重視和深入研究，這導致了目前的化合物存在藥物吸收差代謝快、血液濃度低等缺陷。我們的研究通過二苯乙烯的戰(zhàn)略性骨架躍遷，在雙側或者單側進行了構象限制的環(huán)合重新設計了天然產(chǎn)物小檗堿和血根堿，實現(xiàn)了全合成制備氨基小檗堿等目標化合物，創(chuàng)造出具有強效體內(nèi)療效的新型sEH抑制劑。北京理工大學梁建華教授、于明加預聘助理教授，琶洲實驗室朱心紅教授和北京化工大學馮越教授為本文共同通訊作者，北京理工大學為第一通訊單位。

圖1 從二苯乙烯優(yōu)化得到化合物( R )-14i

急性胰腺炎作為胃腸道患者住院的常見病因，大約25%的患者病情會發(fā)展為死亡率高達30%的重癥急性胰腺炎，然而卻尚無有效的特異性治療藥物。sEH酶能夠水解體內(nèi)的抗炎因子環(huán)氧脂肪酸EETs，因而研究人員開發(fā)了一系列sEH抑制劑試圖治療急性胰腺炎在內(nèi)的諸多炎癥性疾病。不幸的是現(xiàn)有的sEH抑制劑普遍存在低溶解度、藥代動力學性質較差的問題，在一定程度上影響了急性胰腺炎療效。基于此問題，我們以二苯乙烯WS-82（IC₅₀ = 644 nM）為先導化合物，結合抗炎活性優(yōu)良的生物堿類化合物結構，通過骨架躍遷的理念設計并通過全合成得到了一系列新型小檗堿、血根堿衍生物，首先實現(xiàn)了氨基小檗堿的簡便全合成路線，隨后進行了關于sEH抑制活性的構效關系研究。在表現(xiàn)出優(yōu)良體外抑制活性的化合物中，外消旋體14i和28i在抑制小鼠軟組織炎癥模型方面表現(xiàn)出了優(yōu)于陽性對照TPPU的療效。14i經(jīng)手性拆分后，通過CD譜圖及ECD計算確認構型得到的( R )-14i（LXZ-42，IC₅₀ = 1.20 nM）表現(xiàn)出高效體外抑制活性、微弱細胞毒性、高效體內(nèi)軟組織炎癥抑制活性，因而被認定為優(yōu)選化合物進行了深入研究。

圖2 骨架躍遷設計新型小檗堿、血根堿衍生物

研究表明，( R )-14i在體內(nèi)急毒實驗中表現(xiàn)出了低肝毒性和腎毒性，有著良好的生物安全性；在藥代動力學實驗中口服生物利用度高達89%，超過了絕大多數(shù)報道的sEH抑制劑。此外，( R )-14i能夠明顯逆轉急性胰腺炎小鼠模型的組織病理學損傷程度，同時顯著抑制小鼠體內(nèi)sEH酶活性，提升EETs/DHETs比例從而發(fā)揮治療急性胰腺炎作用。( R )-14i與sEH蛋白的共晶結構表明( R )-14i可以進入sEH的L形空腔，通過氫鍵等強相互作用力與蛋白牢固結合。這些發(fā)現(xiàn)為sEH抑制劑進一步的臨床開發(fā)提出了新的骨架，突出了( R )-14i作為治療急性胰腺炎的有前途的候選藥物的潛力。

圖3 化合物( R )-14i在急性胰腺炎小鼠模型中的治療效果

附作者簡介：

第一作者：北京理工大學化學與化工學院碩士研究生劉興周、謝維松以及博士研究生丁靜，北京化工大學都曉瑜。

通訊作者：梁建華，北京理工大學教授，醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究方向為重大疾病相關的新藥創(chuàng)制；朱心紅，國家杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任，研究方向為精神疾病發(fā)病機制和干預；馮越，北京化工大學教授，研究方向為藥物作用機制；于明加，北京理工大學化學與化工學院預聘助理教授，研究方向為藥物的智能設計。

本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大項目、國家自然科學基金面上項目資助。