北理工在具有雙重作用模式的抗生素方面取得重要進展
發(fā)布日期：2020-04-15 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：李亞鑫 審核：張加濤 閱讀次數(shù)：近日,，北理工化學(xué)與化工學(xué)院梁建華課題組將阿奇霉素與喹諾酮類分子結(jié)合,，得到了首例作用核糖體和拓撲異構(gòu)酶雙重作用模式的大環(huán)內(nèi)酯類雜合抗生素,，相關(guān)成果以“Design, synthesis and structure-activity relationships of novel 15-membered macrolides: Quinolone/quinoline-containing sidechains tethered to the C-6 position of azithromycin acylides”為題,，發(fā)表于醫(yī)學(xué)一區(qū)頂級期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112222）,。
耐藥菌感染已成為全球人類健康的主要威脅之一,。但抗生素面臨著一上市就迅速產(chǎn)生耐藥性的研發(fā)困境,。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在細菌核糖體狹窄的新生肽通道親和從而阻礙蛋白質(zhì)輸出,。喹喏酮作用于拓撲異構(gòu)酶，形成酶-DNA-喹喏酮三體復(fù)合物,，干擾DNA復(fù)制過程,。基于雜合抗生素的理念——將兩個作用機理不同的分子共價連接,，獲得具有雙重作用模式的雜合物,，以克服其中一種或兩種藥物的耐藥機制，重獲抗菌活性,，并且大幅降低微生物耐藥性的產(chǎn)生幾率,。本研究的難點是核糖體和拓撲異構(gòu)酶為兩個迥異的靶標，對配體的結(jié)構(gòu)要求差異較大,，雜合物很難實現(xiàn)同時作用這兩個靶標,。梁建華課題組以阿奇霉素為先導(dǎo),，將喹諾酮類化合物以酰化的方式結(jié)合于阿奇霉素C-6位上,，經(jīng)過篩選,，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素與環(huán)丙沙星/加替沙星的雜合物體可以通過類似于氟喹諾酮的方式——使促旋酶中毒來抑制細菌DNA 的復(fù)制，從而提高化合物對高水平耐藥菌的抗菌活性,。研究采用了DNA超螺旋抑制實驗,、DNA裂解實驗以及分子對接和全細胞水平生長抑制等實驗驗證，結(jié)果具有一致性,。這種既可抑制蛋白合成又可抑制DNA復(fù)制的雙重作用模式為未來合理設(shè)計抗耐藥菌的新型抗生素奠定了基礎(chǔ),。
該論文的第一作者是北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院碩士生范炳芝，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華副教授為通訊作者,，明尼蘇達大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hiasa,、藥學(xué)院Aldrich教授和普渡大學(xué)藥學(xué)院Cushman教授參與了該項工作。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的長期支持（20602002,；81673335）,，以及北京市優(yōu)秀人才（2013D009011000002）和北京理工大學(xué)優(yōu)秀青年教師（2012YG1606）等計劃的支持。
附作者簡介：
梁建華,，副教授,，1995-2004 北京理工大學(xué)，學(xué)士/博士,；2004-至今 北京理工大學(xué),，講師/副教授/博士生導(dǎo)師。研究方向為藥物化學(xué),，致力于治療各種重大疾病的相關(guān)創(chuàng)新藥物開發(fā),，研究興趣涉及抗耐藥菌抗病毒感染藥物、抗神經(jīng)退行性藥物和抗糖尿病藥物等領(lǐng)域,。目前主持國家自然科學(xué)基金面上項目兩項,，國家研發(fā)重點計劃項目課題等。在Eur. J. Med. Chem.,、Bioorg. & Med. Chem.,、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Top. Med. Chem.,、J. Antibiotics等主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊作者論文20余篇,，第一發(fā)明人授權(quán)專利7項、PCT專利3項,。
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