北理工在抗耐藥菌藥物研發(fā)上取得重要進展
發(fā)布日期：2019-04-25 供稿：化學與化工學院
編輯：李亞鑫 審核：李春 閱讀次數(shù)：臨床上原有抗生素紛紛失效，耐藥菌日益泛濫,，每年歐洲和美國死于耐藥菌感染的人數(shù)均高達2-3萬,，而這一情況在亞洲地區(qū)尤為嚴重。許多藥物研發(fā)機構(gòu)均優(yōu)先投入心血管和癌癥等疾病的藥物研發(fā)中,，導致細菌性感染的研發(fā)管道中藥物也十分匱乏,。如果這一情況持續(xù)到2050年,，死于耐藥菌感染的人數(shù)將首超癌癥,，高達1000萬，而亞洲將占近半數(shù),。2011年,，WHO對此表達“下一個全球危機”的憂慮，并呼吁“今天不行動,，明天無藥可用”,。
北理工梁建華團隊瞄準國家在重大疾病治療上的需求，十余年一直從事抗耐藥菌紅霉素藥物的設(shè)計合成,，與美國普渡大學,、301醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)學院,、北京大學醫(yī)學院等長期合作,，在抗耐藥菌紅霉素上取得系列進展，因此受邀在藥物化學重要綜述期刊《Current Topics in Medicinal Chemistry》（2013, 13(24):3131-3164）《Expert Opinion on Therapeutic Patents》（2015, 25(1): 119-123）上發(fā)表紅霉素進展的特邀綜述和特邀評論,。
紅霉素抑制細菌核糖體中蛋白的輸出,，是抑菌劑。臨床用于細菌性肺炎和支原體肺炎感染等致死性重癥的治療,。目前這類耐藥菌主要是識別紅霉素,，表達外排泵蛋白并將其外排到細胞外，或者表達甲基化轉(zhuǎn)移酶將核糖體RNA上原先紅霉素結(jié)合靶點甲基化,，降低相互作用力,。梁建華團隊去除了會誘導細菌識別的3-O克拉定糖基團，引入了新型具有構(gòu)象限制的1-Z-丙烯基側(cè)鏈,，恢復了紅霉素的藥效構(gòu)象,，發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 49, 289；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(5): 1387；Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2015, 23(19): 6437,。率先披露了新靶點區(qū)域位置,，后被其它課題組培養(yǎng)的核糖體共單晶結(jié)構(gòu)進一步證實。
圖1 構(gòu)象限制側(cè)鏈（Z-1-丙烯）衍生物及其作用靶點
近期,，該團隊又報道了柔性側(cè)鏈,，即丙基氨基甲酰基,，作用與同一靶點,，豐富了抗耐藥菌結(jié)構(gòu)的多樣性。優(yōu)選的化合物具有良好的殺菌活性,，提示可能存在不同于傳統(tǒng)作用于核糖體的新型抗菌機制,，同時體內(nèi)藥代動力學研究顯示其半衰期長，血藥濃度高,，遠優(yōu)于臨床對比藥物泰利霉素,。該文章最近發(fā)表于藥物化學頂級期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 171, 235-254。第一作者是在讀碩士研究生李雪萌,。（文章鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302557 ）
圖2 柔性側(cè)鏈（丙基氨基甲?；┭苌锛捌潴w外體內(nèi)測試
耐藥菌還有一類組成型耐藥菌，即使不存在誘導基團,，也會表達甲基化轉(zhuǎn)移酶,，它們往往對多種類型抗生素（如甲氧西林、環(huán)丙沙星和阿奇霉素等）耐藥,，是典型的超級耐藥菌,。針對這類耐藥水平非常高的耐藥菌，需要引入的新靶點具有高親和力,。該團隊前期發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈末端的雜芳基上引入氨基或者氨基甲?；〈梢蕴岣呖鼓退幘钚?，但是組成型細菌仍然對其不敏感（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(7): 1513-1524）,。 近期，該團隊開發(fā)了第四代紅霉素,，通過雜合的手段引入3-羧基喹喏酮結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)有助于提高抗組成型耐藥菌活性，但是活性中等,，進一步改造喹喏酮子結(jié)構(gòu),，首次引入了3-氨基甲酰基喹喏酮,，獲得了很高的抗組成型耐藥菌活性,，同時對其它耐藥機制細菌的抗菌活性也非常優(yōu)異,，且優(yōu)于對比類似結(jié)構(gòu)藥物如克拉霉素和環(huán)丙沙星等，與第三代抗耐藥菌紅霉素-泰利霉素體外活性相當或更優(yōu)越,。體內(nèi)藥代動力學研究顯示優(yōu)選化合物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性遠高于泰利霉素,，有效避免了泰利霉素產(chǎn)生肝毒性的結(jié)構(gòu)特點，藥代性質(zhì)優(yōu)異,，同時具有較低的代謝酶CYP3A4的抑制率,，安全性比泰利霉素高，因為該代謝酶負責代謝臨床上近一半的藥物,。該文章最近發(fā)表于藥物化學頂級期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 169, 1-20,。第一作者是在讀碩士研究生馬聰璇。（文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302053）
圖3 大環(huán)內(nèi)酯與喹喏酮雜合分子的抗耐藥菌活性及其藥代性質(zhì)
這些系列工作為抗菌藥物臨床前開發(fā)提供了具有競爭力的第四代抗耐藥菌紅霉素,，也為北京理工大學融合醫(yī)工學一流學科群的建設(shè)提供了支持,。 同時，該團隊利用科研成果,，為國家權(quán)威機構(gòu)-中國食品藥品檢定研究院提供紅霉素產(chǎn)品的國家法定質(zhì)檢對照品,，如阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的單個或者混合雜質(zhì)對照品,，為最新版《中國藥典》此類抗生素企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控從原粗略的效價評價到更精確的液相色譜評價的優(yōu)化和實施提供了質(zhì)量保障,。 上述工作得到了國家自然科學基金的長期支持（20602002,；81673335）,，以及北京市優(yōu)秀人才（2013D009011000002）和北京理工大學優(yōu)秀青年教師（2012YG1606）等計劃的支持。
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