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　　在國家杰出青年科學基金、國家自然科學青年基金項目的資助下，北京理工大學化學與化工學院“生物轉(zhuǎn)化與合成生物系統(tǒng)”研究團隊李春教授課題組在生物化學國際知名期刊《Journal of Biological Chemistry》雜志上發(fā)表題為“Structure-guided engineering of the substrate specificity of a fungal β-glucuronidase toward triterpenoid saponins” 的研究論文。這項研究由北京理工大學化學與化工學院李春教授課題組與中科院生物物理所江濤研究員課題組合作完成。文章鏈接：http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M117.801910

　　圖1. PGUS酶的晶體結(jié)構(gòu)及其關(guān)鍵活性區(qū)域

　　萜烯類糖苷化合物是一類重要的天然產(chǎn)物，因其具有重要的生物活性和藥用價值被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、食品和精細化工等領(lǐng)域。相比化學合成糖苷存在立體選擇性差、工藝復雜等問題，酶在催化合成糖苷過程中具有良好的立體選擇性。β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）屬于糖苷水解酶家族GH1，GH2和GH79家族，能特異性水解D-葡糖醛酸糖基與苷元之間的β-糖苷鍵，在代謝性疾病的診斷和藥物開發(fā)中均有重要的應(yīng)用。目前科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并解析了來源于人和細菌的GUS酶的晶體結(jié)構(gòu)（Science, 2010. 330(6005): 831-835; Nature Structural Biology, 1996. 3(4): 375-81），本課題組在國際上首次解析了來自真菌的β-葡萄糖醛酸苷酶的結(jié)構(gòu)及其與天然底物的識別催化機制。

　　圖2. PGUS酶特異性水解GL生產(chǎn)GAMG和GA的結(jié)構(gòu)機理

　　在本研究中，研究人員利用基因組數(shù)據(jù)挖掘、目標基因表達及其酶的高效制備、蛋白質(zhì)純化與晶體學研究，解析了來源于真菌Aspergillus oryzae中的β-葡萄糖醛酸苷酶 (PGUS)及其與產(chǎn)物單葡萄糖醛酸基甘草次酸（GAMG）的復合物晶體結(jié)構(gòu)，揭示了PGUS在活性中心的疏水底物通道、催化關(guān)鍵活性口袋的區(qū)域結(jié)構(gòu)，其序列與結(jié)構(gòu)分析顯示屬于糖苷水解酶GH2家族。酶學性質(zhì)表征PGUS具有嚴格的糖基特異性和寬泛的苷元適應(yīng)性的分子機制，進一步通過結(jié)構(gòu)比較，研究團隊對PGUS進行了分子理性設(shè)計（圖2）。在底物結(jié)合口袋中建立了其飽和突變文庫，通過篩選獲得的一系列突變酶，能夠特異的催化水解甘草酸(GL)生產(chǎn)GAMG，底物特異性>95%，為進一步進行糖苷酶的分子改造提供了啟示。該研究成果將有利于蛋白質(zhì)工程策略構(gòu)建更高效的特異性糖苷水解酶，為酶法合成甘草次酸衍生物類藥物提供性質(zhì)更優(yōu)良的酶源。

　　生物轉(zhuǎn)化與合成生物系統(tǒng)研究團隊自2005年在北理工成立以來，專注于抗逆生物催化和合成生物學的研究，已在Metab Eng、Curr Opin Biotech、AIChE J、JBC、Chem Eng Sci、Chem Eng J、ACS Synth Biol、Nucleic Acids Res、Ind Eng Chem Res和Bioresource Technol等生物化學工程與化學工程領(lǐng)域的頂級期刊上發(fā)表文章120余篇，獲授權(quán)發(fā)明專利21項，獲省部級科技獎勵5項。課題組致力于利用合成生物技術(shù)和酶催化技術(shù)革新傳統(tǒng)微生物發(fā)酵與生物轉(zhuǎn)化模式，將繼續(xù)開展天然產(chǎn)物合成途徑的構(gòu)建、路徑的優(yōu)化與精確調(diào)控和生物過程集成的研究，為實現(xiàn)綠色、高效的藥物、生物基化學品的生物制造提供新思路和新方法。