北理工課題組在自組裝多肽分子識別方面取得進展
發(fā)布日期：2022-09-19 供稿：化學與化工學院
編輯：段凱龍 審核：王振華 閱讀次數：
近日，北京理工大學化學與化工學院王蔚芝課題組在自組裝多肽介導的活體分子識別分析方面取得重要研究進展，相關成果以“Tailored Cross-β Assemblies to Establish the Peptides‘Dominos’for Anchoring the Undruggable Pharmacophores”為題發(fā)表在化學類頂級國際期刊《Angewandte Chemie International Edition》（《德國應用化學》，影響因子16.823）。本文的唯一通訊作者為北京理工大學王蔚芝研究員，第一作者為北京理工大學化學與化工學院博士研究生張黎民。
復雜體系中超分子結構的精確控制是分子自組裝和活體分子識別領域的關鍵挑戰(zhàn)，特別是對于側鏈性質豐富的多肽。與生命體中蛋白質的形成過程相似，多肽自組裝也是基于多肽分子形成二級結構（α-螺旋、β-折疊等），繼而形成多種納米結構的分級組裝過程。目前，人們在調控β-折疊組裝行為方面做了大量工作，可通過精確的分子設計實現組裝體中β-折疊堆積程度，扭轉角度等參數的調控。然而，目前仍難以建立組裝體“結構-活性”之間的聯系。尤其是在復雜的生物體中，如何通過合理分子設計實現組裝與識別之間的協(xié)同仍然存在嚴重挑戰(zhàn)。
基于上述問題，王蔚芝課題組通過調控Bola型肽鏈的極性頭基大小實現了相應組裝體中β-折疊傾斜角度從0°-30°-40°的調控，類似于倒塌的多米諾骨牌。此外，β-折疊的傾斜能將部分活性殘基側鏈展示在組裝體的表面可實現對免疫檢查點PD-L1（程序性死亡配體）的識別，從而具有抗腫瘤的潛力。
圖1 多米諾骨牌狀多肽組裝體的分子排布
文章首先采用從頭設計和“一珠一物”組合化學肽庫微流控篩選的策略，得到了一條能特異性靶向免疫檢查點PD-L1的Bola型多肽NQ30。通過對NQ30中親疏水界面上殘基的突變得到了極性不同的NQ0和NQ40兩條多肽。組裝結果表明，三條多肽形成了不同的形貌，其中NQ0形成了納米帶，NQ30形成了納米纖維和納米帶共存的結構，而NQ40形成了均一的納米管。
圖2 多肽序列及形貌表征
進一步的采用小角中子散射，圓二色光譜，XRD以及分子動力學模擬等手段對多肽自組裝機理進行了解釋。證明了多肽自組裝過程中的排除體積效應導致組裝體中β-折疊產生了不同程度的傾斜。這種特殊的分子排布行為能將具有靶標識別活性的殘基側鏈特異性的展示在組裝體表面，從而高效建立組裝體結構-性能之間的關系。
圖3 多肽組裝機理表征
最后，在分子，細胞以及活體水平上驗證了“多米諾”骨牌狀組裝體的抗腫瘤效果。證明了NQ40體系能在腫瘤微環(huán)境中誘導成納米纖維，可高效抑制腫瘤生長。
圖4 多肽組裝體在分子，細胞以及活體水平上的抗腫瘤效果
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