北理工課題組在功能化外泌體抗腫瘤研究方面取得重要進(jìn)展

發(fā)布日期：2022-06-13 供稿：前沿交叉科學(xué)研究院

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近日，國際著名期刊Advanced Science (IF="16.806)" 報道了北京理工大學(xué)黃淵余課題組在功能化外泌體抗腫瘤治療方面的研究進(jìn)展，相關(guān)成果以“Conscription of Immune Cells by Light-Activatable Silencing NK-Derived Exosome (LASNEO) for Synergetic Tumor Eradication”為題在線發(fā)表。該工作第一作者為北京理工大學(xué)生命學(xué)院/前沿交叉科學(xué)研究院博士研究生張萌潔，通訊作者為北京理工大學(xué)黃淵余教授。

自然殺傷（Natural Killer, NK）細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，其作為先天免疫的重要組成部分在腫瘤治療中具有重要的應(yīng)用。NK細(xì)胞來源的外泌體（NK-derived Exosome, NEO）一定程度地“遺傳”了NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，外泌體的直徑約為30–120 nm（NK細(xì)胞的直徑約為10 μm），其在腫瘤組織具有更好的滲透能力，因而NEO是具有良好應(yīng)用前景和潛力的抗腫瘤生物制劑。然而，NEO自身的抗腫瘤效應(yīng)不夠強(qiáng)，如何顯著提高NEO的免疫調(diào)節(jié)能力或賦予其多機(jī)制協(xié)同的抗腫瘤能力，是實(shí)現(xiàn)臨床有效治療的關(guān)鍵問題。

基于此，黃淵余團(tuán)隊通過電穿孔將親水性小干擾核酸（siRNA）裝載到NEO內(nèi)部，并將疏水性光敏劑小分子Ce6負(fù)載到NEO膜上，構(gòu)建了一種“可光激活的沉默性NK外泌體（Light-activatable silencing NK-derived exosomes, LASNEO）”體系。該納米體系進(jìn)入細(xì)胞后，可以在660nm光照條件下產(chǎn)生活性氧（ROS），實(shí)現(xiàn)光動力治療的同時，促進(jìn)siRNA入胞并釋放到細(xì)胞質(zhì)中，提高其基因沉默效果；同時ROS還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，進(jìn)一步提高小鼠體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答；當(dāng)siRNA選擇靶向PD-L1的siRNA時，抑制腫瘤細(xì)胞的PD-L1基因表達(dá)，可重建T細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷能力。因此，LASNEO體系具有調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的能力，通過多機(jī)制協(xié)同的策略實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療（圖1）。

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圖1 LASNEO制備過程及其抗腫瘤機(jī)制示意圖

首先，研究人員用NEO處理腫瘤細(xì)胞，通過RNA-seq技術(shù)對腫瘤細(xì)胞中上調(diào)和下調(diào)的基因進(jìn)行分析，同時結(jié)合Western Blot等生化實(shí)驗，證明經(jīng)過NEO處理后，腫瘤細(xì)胞的凋亡通路基因顯著變化，證明了NEO可以促發(fā)“類NK細(xì)胞”的殺傷效應(yīng)。隨后，研究人員在細(xì)胞水平上驗證了LASNEO的入胞能力和機(jī)制，以及ROS生成情況、細(xì)胞凋亡作用等。接著，研究人員用LASNEO負(fù)載拮抗PLK1基因的siRNA（siPLK1）在荷瘤小鼠模型上開展了實(shí)驗，證實(shí)LASNEO擁有良好的抗腫瘤作用。最后，通過負(fù)載拮抗PD-L1的siRNA（siPD-L1），LASNEO下調(diào)了小鼠腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，流式細(xì)胞術(shù)的結(jié)果顯示光照的LASNEO引起了CD8⁺T細(xì)胞的升高，提高了M1型巨噬細(xì)胞的比例，同時促進(jìn)了DC細(xì)胞的成熟，這表明LASNEO成功重塑了腫瘤組織的免疫微環(huán)境，調(diào)動了多類免疫細(xì)胞，通過多種機(jī)制的協(xié)同實(shí)現(xiàn)了有效的抗腫瘤治療。同時，LASNEO還具備良好的穩(wěn)定性和安全性，其制備過程也簡單可控。上述研究成果已提交專利申請。

附作者簡介：

黃淵余，北京理工大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師；入選國家級青年人才、北京市科技新星。研究內(nèi)容主要圍繞核酸技術(shù)與藥物/疫苗展開。以通訊/第一作者在Sci Adv、Signal Transduct Target Ther等發(fā)表論文約60篇，IF>10論文近30篇；共發(fā)表論文約90篇，撰寫10余部專著章節(jié)，申請16件專利。曾獲得中美納米醫(yī)學(xué)與納米生物技術(shù)學(xué)會“未來之星”獎（2019）等榮譽(yù)；是中國生物物理學(xué)會納米生物學(xué)分會秘書長，另多個學(xué)會理事或委員；是Exploration副主編（Wiley出版）、Chinese Chemical Letters、生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展等多個期刊(青年)編委。

課題組主頁: https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT

論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201135

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