北理工課題組在新型可電離脂質(zhì)核酸載體及降血脂藥物研究方面取得進展
發(fā)布日期：2022-03-17 供稿：前沿交叉科學研究院
編輯：石殊倫 審核：唐水源 閱讀次數(shù)：
近日,，北京理工大學前沿交叉科學研究院黃淵余課題組在新型可電離脂質(zhì)的核酸遞送載體以及降血脂siRNA藥物研究方面取得重要研究進展,。該成果以《Thermostable ionizable lipid-like nanoparticle (iLAND) for RNAi treatment of hyperlipidemia》為題發(fā)表于《Science Advances》（IF= 14.136）,。該論文第一作者為北京理工大學生命學院/前沿交叉科學研究院博士研究生胡泊，通訊作者為黃淵余教授,。前沿交叉院李博副研究員,、梁興杰兼職教授等亦參與了研究和討論。
核酸生物醫(yī)藥,，包括小干擾核酸（siRNA）,、信使核酸（mRNA）、反義核酸（ASO）,、基因編輯系統(tǒng)（CRISPR/Cas）等,，是人類未來制藥技術(shù)的代表性方向?；趍RNA的新型核酸疫苗（Moderna的mRNA-1273,、BioNTech/輝瑞的BNT162b2）在全球新冠疫情防控中發(fā)揮了重要作用。同時,，與傳統(tǒng)小分子藥物,、抗體蛋白藥物相比，siRNA藥物具有靶點范圍更廣,、藥效時間更長,、開發(fā)周期更短、成功率更高等突出優(yōu)勢,。但缺乏安全高效,、生產(chǎn)可控、自主知識產(chǎn)權(quán)的體內(nèi)遞送系統(tǒng),，是上述核酸藥物或疫苗研發(fā)所面臨的關(guān)鍵“卡脖子”難題,。可電離脂質(zhì)納米顆粒（ionizable lipid nanoparticle, iLNP）是最具前景,、應(yīng)用最成熟,、競爭最激烈的遞送載體類型。
近幾年,，黃淵余團隊構(gòu)建了一個新型可電離脂質(zhì)分子庫,，從中選擇了不同結(jié)構(gòu)的親水頭和不同基團的疏水尾，組合并合成了其中4種可電離脂質(zhì)作為研究代表,。研究人員利用正交試驗設(shè)計（DOE）將含有可電離脂質(zhì),、磷脂,、膽固醇、聚乙二醇脂質(zhì)的候選配方從1024個降至64個,，表征其理化性質(zhì),，并在細胞水平進行了活性篩選。結(jié)果顯示,，這些候選配方均實現(xiàn)了siRNA的高效負載,，且大部分實現(xiàn)了對靶標mRNA的高效抑制。最后,，研究人員將最優(yōu)選的脂質(zhì)納米體系命名為iLAND（ionizable lipid assisted nucleic acid delivery system/可電離脂質(zhì)輔助的核酸遞送系統(tǒng),，也稱為intelligent LANDing technology/智能“著陸”技術(shù)）。
接著,，研究人員用iLAND負載靶向ApoB基因的siRNA,。在小鼠體內(nèi)單次注射0.01-3 mg/kg該制劑后，檢測到iLAND介導的半數(shù)有效劑量（ED50）低至0.18 mg/kg,，單次給藥后4周仍可實現(xiàn)約50%的基因抑制,。此外，所有接受測試的動物均耐受良好,，血清生化以及病理學分析結(jié)果也證明iLAND具有良好的體內(nèi)安全性,。
圖1 siRNA@iLAND的遞送效率以及安全性評估
進一步，研究人員分別以飼料誘導的高脂血小鼠,、db/db轉(zhuǎn)基因小鼠以及人源化載脂蛋白C3（ApoC3）轉(zhuǎn)基因小鼠作為疾病動物模型,，模擬了人類由不健康飲食引起的高脂血癥以及單基因表達異常誘發(fā)的高脂血癥。實驗結(jié)果證明,，在經(jīng)過重復給藥后,，0.25mg/kg的siRNA制劑在三種模型中均將疾病動物的血脂水平調(diào)整至與正常動物相當?shù)乃健４送猓?.5mg/kg的siRNA在db/db小鼠體內(nèi)實現(xiàn)了97%的靶標mRNA表達下調(diào),。在轉(zhuǎn)基因動物中,，血脂水平在停藥后4周后回復到治療前?？偟膩碚f,，由iLAND遞送的siRNA極為高效地抑制了靶標mRNA的表達，進而帶來了十分積極的降血脂治療效果,。
圖2 在小鼠疾病模型上進行的藥效試驗,。
iLAND體系除了具備遞送效率高、安全性好,、療效佳的優(yōu)點外,，還顯示了良好的化學結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和制劑穩(wěn)定性，具備優(yōu)良的藥物開發(fā)潛力,。進一步,，iLAND還擁有理想的體內(nèi)遞送mRNA的效果（數(shù)據(jù)未發(fā)表）,。上述研究成果已提交PCT專利申請。
論文鏈接: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1418
附作者簡介：
黃淵余,，北京理工大學教授,、課題組長、博士生導師,；國家級青年人才獲得者,、北京市科技新星。研究興趣主要圍繞核酸技術(shù)與藥物/疫苗展開,。以通訊/第一作者在Sci Adv,、Signal Transduct Target Ther,、Nano Lett等發(fā)表論文50余篇,，IF>10論文20余篇；共發(fā)表論文約80篇,，撰寫10余部專著章節(jié),，申請14件專利。曾獲得中美納米醫(yī)學與納米生物技術(shù)學會“未來之星”獎（2019）等榮譽,；是中國生物物理學會納米生物學分會秘書長,，另多個學會理事或委員；是Exploration副主編（Wiley出版）,、Chinese Chemical Letters,、生物化學與生物物理進展等多個期刊(青年)編委。
教師主頁: https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT
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